Síndrome MRKH e ADN: um teste genético pode detetar esta condição?

A síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser, mais conhecida como síndrome MRKH, é uma condição congénita rara que afeta o desenvolvimento do aparelho reprodutor feminino. Caracteriza-se principalmente pela ausência ou pelo desenvolvimento incompleto do útero e da parte superior da vagina.

Por envolver órgãos reprodutores, esta condição levanta frequentemente várias dúvidas relacionadas com a genética. É possível detetar a síndrome MRKH através de um teste ADN? Um resultado genético pode explicar a sua origem? E por que motivo alguns testes apresentam resultados inesperados ou inconclusivos relativamente aos cromossomas sexuais?

Para responder corretamente, é necessário distinguir análises com finalidades muito diferentes. Um teste ADN de genealogia ou filiação não avalia os mesmos elementos que um cariótipo, uma análise cromossómica ou um exame solicitado numa consulta de genética médica.

O que é a síndrome MRKH?

A síndrome MRKH surge durante o desenvolvimento embrionário, quando determinadas estruturas conhecidas como canais de Müller não se formam normalmente.

Estas estruturas dão origem ao útero, ao colo do útero e a uma parte da vagina. Quando o seu desenvolvimento é interrompido ou incompleto, a pessoa pode nascer sem útero funcional ou com apenas pequenos vestígios uterinos.

Na forma clássica da síndrome MRKH, as pessoas afetadas apresentam geralmente:

• órgãos genitais externos com uma aparência habitual;

• ovários presentes e funcionais na maioria dos casos;

• desenvolvimento normal das mamas e de outros caracteres sexuais durante a puberdade;

• produção hormonal ovárica;

• um cariótipo 46,XX.

A condição é frequentemente descoberta durante a adolescência devido à ausência da primeira menstruação, situação denominada amenorreia primária.

Estima-se que a síndrome MRKH afete aproximadamente uma em cada 4 500 a 5 000 pessoas nascidas com sexo feminino. Para uma descrição médica geral da condição, pode consultar a ficha da Orphanet sobre a síndrome MRKH.

Quais são os diferentes tipos de síndrome MRKH?

A síndrome é habitualmente dividida em duas formas principais.

Síndrome MRKH de tipo I

No tipo I, também chamado forma isolada, a principal alteração é a ausência ou o desenvolvimento incompleto do útero e da parte superior da vagina.

Em regra, não são identificadas malformações importantes noutros órgãos.

Síndrome MRKH de tipo II

No tipo II, as alterações uterovaginais estão associadas a outras anomalias congénitas.

As mais frequentes podem envolver:

• os rins e as vias urinárias;

• a coluna vertebral ou outras estruturas ósseas;

• a audição;

• mais raramente, o coração.

A identificação destas alterações pode justificar exames complementares e uma avaliação por uma equipa multidisciplinar, incluindo ginecologia, genética médica, urologia ou outras especialidades.

As anomalias renais, esqueléticas, auditivas e cardíacas estão particularmente associadas à forma de tipo II.

Qual é a relação entre a síndrome MRKH e o ADN?

O ADN contém as instruções biológicas que participam no desenvolvimento e funcionamento do organismo. No entanto, a relação entre uma sequência genética e a formação de um órgão é complexa.

No caso da síndrome MRKH clássica, os cromossomas sexuais são normalmente XX. A condição não resulta, portanto, da ausência de um cromossoma X, da presença habitual de um cromossoma Y ou de um ADN biologicamente “indeterminado”.

A principal alteração ocorre durante a formação das estruturas reprodutoras internas no embrião.

Os ovários têm uma origem embrionária diferente da do útero e dos canais de Müller. Por esse motivo, podem desenvolver-se normalmente, produzir hormonas e libertar ovócitos, mesmo quando o útero está ausente ou incompletamente formado.

Uma pessoa pode, assim, apresentar simultaneamente:

• um cariótipo 46,XX;

• ovários funcionais;

• caracteres sexuais secundários femininos;

• ausência ou desenvolvimento incompleto do útero.

Os cromossomas sexuais fornecem informações importantes, mas não descrevem, por si só, toda a anatomia reprodutiva de uma pessoa.

A síndrome MRKH é uma doença genética hereditária?

A resposta ainda não é definitiva.

A maioria dos casos identificados parece ocorrer de forma isolada, sem outras pessoas afetadas na família. No entanto, já foram descritas famílias com vários casos de malformações müllerianas ou alterações associadas.

Estas observações indicam que fatores genéticos podem contribuir para o aparecimento da síndrome em algumas pessoas.

A investigação identificou várias regiões cromossómicas e genes potencialmente envolvidos no desenvolvimento dos canais de Müller. Entre os principais candidatos estudados encontram-se:

• a região 17q12, que inclui os genes LHX1 e HNF1B;

• a região 16p11.2, que inclui o gene TBX6;

• os genes GREB1L;

• PAX8;

• outros genes envolvidos no desenvolvimento embrionário dos sistemas reprodutor e urinário.

Estas descobertas não demonstram, contudo, a existência de uma causa genética única.

A síndrome MRKH parece ser geneticamente heterogénea. Isto significa que situações clínicas semelhantes podem ter origens biológicas diferentes. Dependendo da pessoa, podem estar envolvidos um gene, vários genes, alterações cromossómicas ou uma combinação de fatores genéticos e não genéticos.

Não existe um único “gene da síndrome MRKH”

Atualmente, não existe um teste simples que procure uma única mutação e permita confirmar ou excluir todos os casos de síndrome MRKH.

As alterações genéticas ou cromossómicas identificadas pelos investigadores estão presentes apenas numa parte das pessoas afetadas. Mesmo após análises extensas, muitas não recebem uma explicação molecular precisa.

Um resultado genético negativo não invalida o diagnóstico clínico.

Significa apenas que:

• a análise realizada não encontrou uma alteração conhecida;

• a causa pode estar numa região não estudada;

• podem estar envolvidos vários genes;

• os conhecimentos científicos atuais ainda não permitem interpretar a alteração;

• a causa pode não ser exclusivamente genética.

O diagnóstico da síndrome MRKH continua, por isso, a depender principalmente dos sinais clínicos e da avaliação anatómica.

Um teste ADN de uso pessoal pode diagnosticar a síndrome MRKH?

Não. Um teste ADN comercial de genealogia, origens ou filiação não permite diagnosticar a síndrome MRKH.

Estes testes foram concebidos para responder a questões específicas, como:

• comparar perfis genéticos de familiares;

• verificar uma relação de paternidade ou maternidade;

• procurar correspondências numa base de dados;

• estimar origens geográficas;

• estudar uma linhagem paterna ou materna.

Não analisam a forma do útero, o desenvolvimento da vagina nem todos os genes potencialmente envolvidos na formação dos canais de Müller.

Para compreender melhor as diferenças entre estas análises, pode consultar o nosso guia completo sobre testes ADN e análises genéticas.

Tipo de exame	O que analisa	Utilidade no contexto da síndrome MRKH
Teste de paternidade ou filiação	Marcadores genéticos partilhados entre duas ou mais pessoas	Não tem valor diagnóstico para a síndrome MRKH
Teste ADN genealógico	Variantes comparadas com populações de referência e bases de dados	Pode explorar origens familiares, mas não diagnostica a síndrome
Teste do cromossoma Y	Marcadores transmitidos numa linhagem paterna masculina	Não procura a causa da síndrome MRKH
Cariótipo	Número e estrutura geral dos cromossomas	Ajuda a confirmar um perfil 46,XX e a excluir outros diagnósticos
Microarray cromossómico	Pequenas perdas ou duplicações de material genético	Pode ser proposto em determinados contextos médicos
Sequenciação genética	Variantes em genes selecionados, no exoma ou no genoma	Pode procurar uma possível causa genética, sem garantir uma resposta
Ecografia ou ressonância magnética	Anatomia dos órgãos internos	É essencial para identificar a ausência ou formação incompleta do útero

Que exames são utilizados para diagnosticar a síndrome MRKH?

O diagnóstico da síndrome MRKH não é estabelecido através de um kit ADN comprado na Internet.

A avaliação começa normalmente após uma ausência de menstruação na adolescência, apesar de existir um desenvolvimento pubertário aparentemente habitual.

Os exames podem incluir:

• entrevista clínica;

• exame ginecológico adaptado à idade e à situação da pessoa;

• ecografia pélvica;

• ressonância magnética pélvica;

• análises hormonais;

• cariótipo;

• avaliação dos rins;

• exames do esqueleto, da audição ou do coração, quando necessários.

A ressonância magnética permite observar com maior precisão o útero, os possíveis vestígios uterinos, a vagina, os ovários e outras estruturas pélvicas.

O cariótipo é particularmente importante para o diagnóstico diferencial. A identificação de um cariótipo 46,XX ajuda a distinguir a síndrome MRKH de outras condições que também podem causar amenorreia primária ou ausência aparente do útero.

Uma análise genética mais aprofundada pode ser considerada quando existem:

• malformações noutros órgãos;

• vários casos semelhantes na família;

• um cariótipo incomum;

• resultados laboratoriais contraditórios;

• características clínicas que não correspondem à forma habitual da síndrome.

A decisão de realizar um microarray, um painel de genes, uma sequenciação do exoma ou outro exame deve ser tomada por uma equipa clínica especializada.

Como são enquadrados os testes genéticos médicos em Portugal?

Em Portugal, os testes genéticos direta ou indiretamente relacionados com a saúde devem ser realizados no contexto de uma prescrição médica e acompanhados por aconselhamento genético antes e depois da análise.

O objetivo é garantir que a pessoa compreende:

• o que o teste pode realmente detetar;

• as suas limitações;

• a possibilidade de resultados inconclusivos;

• as implicações para outros familiares;

• os eventuais achados inesperados;

• as consequências médicas e psicológicas do resultado.

Um teste comercial de genealogia ou filiação não substitui este percurso clínico.

Existe uma relação entre a síndrome MRKH e um resultado de “sexo cromossómico indeterminado”?

Um resultado indicando que o sexo cromossómico não pôde ser determinado não permite concluir que existe uma síndrome MRKH.

Um resultado inconclusivo pode ter diversas explicações:

• quantidade insuficiente de ADN;

• degradação ou contaminação da amostra;

• falha na recolha;

• limitações da tecnologia ou do algoritmo utilizado;

• ausência de marcadores suficientes;

• mosaïcismo cromossómico;

• uma variação cromossómica pouco habitual;

• outra condição do desenvolvimento sexual sem relação direta com a síndrome MRKH.

O primeiro passo consiste em identificar exatamente o exame realizado.

Um teste pré-natal, um teste genealógico, um teste de paternidade e um cariótipo médico não analisam os mesmos marcadores e não têm o mesmo valor clínico.

Um resultado “indeterminado” pode refletir apenas uma limitação técnica. Também pode, em casos menos frequentes, justificar exames médicos adicionais. Nunca deve ser interpretado isoladamente como um diagnóstico.

Por que motivo a síndrome MRKH pode ser confundida com outras condições?

Algumas condições apresentam características aparentemente semelhantes, como amenorreia primária, vagina mais curta ou ausência de útero identificável.

As causas cromossómicas, hormonais e embrionárias podem, contudo, ser muito diferentes.

Síndrome MRKH

Na forma clássica:

• o cariótipo é 46,XX;

• os ovários estão geralmente presentes;

• os caracteres sexuais secundários desenvolvem-se normalmente;

• o útero e a parte superior da vagina estão ausentes ou insuficientemente desenvolvidos.

Síndrome de insensibilidade completa aos androgénios

Na síndrome de insensibilidade completa aos androgénios:

• o cariótipo é 46,XY;

• existem gónadas testiculares internas;

• o organismo não responde normalmente às hormonas androgénicas;

• o útero está ausente;

• a aparência externa é geralmente feminina.

A confirmação de um cariótipo 46,XX constitui, portanto, um elemento essencial para distinguir a síndrome MRKH de uma insensibilidade completa aos androgénios.

Disgenesia gonadal completa 46,XY

A disgenesia gonadal completa 46,XY corresponde a um desenvolvimento atípico das gónadas numa pessoa com cariótipo 46,XY.

Pode causar ausência de puberdade espontânea ou amenorreia primária. Ao contrário do que acontece habitualmente na síndrome de insensibilidade completa aos androgénios, o útero pode estar presente.

Em 2020, foi publicado o caso de uma adolescente com aparência feminina em quem um teste genético comercial revelou inesperadamente um perfil cromossómico XY. Os exames clínicos posteriores permitiram diagnosticar uma disgenesia gonadal completa 46,XY.

O caso não correspondia a uma síndrome MRKH. Demonstrou sobretudo que um teste comercial pode revelar uma informação inesperada sem possuir capacidade para explicar a sua origem, avaliar as consequências médicas ou estabelecer um diagnóstico.

A síndrome MRKH impede a realização de um teste de filiação ou de origens?

Em princípio, não.

Numa síndrome MRKH clássica, a pessoa apresenta ADN nuclear e um cariótipo 46,XX.

A ausência ou o desenvolvimento incompleto do útero não interfere diretamente com a análise de marcadores utilizados num teste de:

• paternidade;

• maternidade;

• fraternidade;

• avós;

• tio ou tia;

• genealogia genética;

• origens geográficas.

Estas análises utilizam ADN presente nas células da mucosa oral, no sangue ou noutras amostras biológicas. Não dependem da existência de um útero.

Uma pessoa com síndrome MRKH pode, portanto, participar num teste de ADN de paternidade ou noutra análise de filiação nas mesmas condições gerais que qualquer outra participante.

O laboratório comparará os marcadores genéticos relevantes para a relação estudada. A anatomia uterina não faz parte desta comparação.

É, no entanto, essencial escolher o teste adequado. Um teste do cromossoma Y, por exemplo, analisa uma linhagem paterna entre participantes que possuem esse cromossoma. Não permite procurar a causa de uma síndrome MRKH.

Síndrome MRKH, ovários e transmissão do ADN a um filho

A ausência de um útero funcional impede geralmente que a pessoa leve uma gravidez no próprio corpo. Isso não significa necessariamente que os ovários não produzam ovócitos.

Quando os ovários são funcionais, cada ovócito contém metade do património genético da pessoa. Pode, assim, existir a possibilidade de uma maternidade genética através de determinados procedimentos de procriação medicamente assistida.

As possibilidades concretas dependem:

• do funcionamento dos ovários;

• da reserva ovárica;

• da saúde geral;

• das técnicas clinicamente disponíveis;

• dos critérios da equipa médica;

• do enquadramento legal em vigor em Portugal.

A fertilização in vitro pode permitir a recolha de ovócitos e a formação de embriões. No entanto, qualquer projeto parental que envolva ausência de útero exige uma avaliação num centro de procriação medicamente assistida autorizado.

A investigação sobre transplante uterino também abriu novas perspetivas, mas trata-se de uma intervenção altamente especializada, complexa e ainda muito limitada, não de uma opção de rotina.

Quando uma alteração genética potencialmente relacionada com a síndrome é identificada, a família pode procurar compreender se existe risco de transmissão. Esse risco não pode ser calculado de forma geral para todas as pessoas com MRKH, uma vez que a origem genética varia e permanece desconhecida em muitos casos.

Em Portugal, os percursos de procriação medicamente assistida e as soluções relacionadas com a ausência de útero devem ser discutidos individualmente com uma equipa especializada e avaliados de acordo com o enquadramento clínico e legal vigente.

Quando deve ser considerada uma consulta de genética médica?

Uma consulta de genética médica pode ser especialmente útil quando:

• a síndrome MRKH está associada a uma malformação renal;

• existem alterações ósseas, auditivas ou cardíacas;

• várias pessoas da mesma família apresentam ausência de útero ou malformações ginecológicas;

• um cariótipo anterior apresentou um resultado incomum;

• um teste comercial sinalizou uma possível alteração dos cromossomas sexuais;

• o diagnóstico continua incerto;

• a pessoa pretende discutir um projeto de parentalidade genética;

• existe necessidade de compreender um possível risco para outros familiares.

O médico geneticista pode analisar a história pessoal e familiar, rever os exames já realizados e avaliar se existe indicação para:

• cariótipo;

• microarray cromossómico;

• painel de genes;

• sequenciação do exoma;

• sequenciação mais abrangente;

• outros exames dirigidos às características clínicas da pessoa.

Nem todas as pessoas com síndrome MRKH necessitam da mesma investigação genética. A utilidade do exame depende do conjunto de sinais clínicos, da história familiar e da questão concreta que se pretende esclarecer.

O que fazer perante um resultado ADN inesperado?

Um resultado inesperado, contraditório ou não conclusivo não deve ser interpretado sem conhecer o método utilizado.

A abordagem mais prudente consiste em:

1. confirmar o nome exato do teste;

2. verificar qual era a finalidade da análise;

3. pedir ao laboratório a lista de cromossomas, genes ou marcadores estudados;

4. consultar o relatório completo, e não apenas o resumo apresentado numa aplicação;

5. verificar se a amostra cumpria os critérios de qualidade;

6. não concluir que existe uma síndrome MRKH apenas com base nesse resultado;

7. apresentar o relatório a um médico;

8. realizar um cariótipo ou outros exames médicos, quando indicado.

O nosso guia sobre como interpretar os resultados de um teste ADN explica por que motivo cada resultado deve ser analisado de acordo com o objetivo, os marcadores e as limitações do exame solicitado.

Também é importante verificar se o laboratório possui competência técnica para a análise em causa. Uma acreditação pode demonstrar que determinados procedimentos foram avaliados, mas não transforma automaticamente um teste de genealogia ou filiação num exame de diagnóstico médico.

O teste deve ter sido validado para responder à questão clínica específica e interpretado por um profissional qualificado.

Conclusão: o ADN pode fornecer pistas, mas não substitui o diagnóstico médico

A síndrome MRKH caracteriza-se pela ausência ou pelo desenvolvimento incompleto do útero e da parte superior da vagina. Na forma clássica, está associada a um cariótipo 46,XX, ovários geralmente funcionais e desenvolvimento habitual dos caracteres sexuais secundários.

A investigação científica demonstra que podem existir fatores genéticos em alguns casos. Foram identificadas diversas regiões cromossómicas e vários genes candidatos, mas não existe uma causa única aplicável a todas as pessoas afetadas.

Um teste ADN comercial de origens, genealogia ou filiação não permite diagnosticar nem excluir a síndrome MRKH.

O diagnóstico baseia-se principalmente em:

• avaliação clínica;

• ecografia ou ressonância magnética;

• análises hormonais;

• cariótipo;

• avaliação de possíveis malformações associadas.

As análises genéticas mais detalhadas são reservadas a situações específicas e devem ser solicitadas e interpretadas num contexto de genética médica.

Perante um resultado invulgar relativo aos cromossomas sexuais, é essencial verificar o tipo de teste realizado. Um resultado “indeterminado” não constitui um diagnóstico e não significa automaticamente que existe uma alteração cromossómica ou uma síndrome MRKH.

A síndrome MRKH significa que a pessoa é geneticamente masculina?

Não. Na forma clássica da síndrome MRKH, o cariótipo é 46,XX.

A ausência ou o desenvolvimento incompleto do útero resulta de uma alteração na formação embrionária dos canais de Müller. Não é provocada pela presença habitual de um cromossoma Y.

Um teste de saliva pode detetar a síndrome MRKH?

A saliva ou uma zaragatoa bucal podem fornecer ADN para análise, mas o resultado depende do exame realizado.

Um teste de filiação, paternidade ou origens não procura a síndrome MRKH. Uma análise médica dirigida pode utilizar sangue ou, em algumas situações, uma amostra bucal, mas deve ser solicitada e interpretada num contexto clínico.

Existe um teste genético específico para a síndrome MRKH?

Não existe um teste único capaz de identificar todos os casos.

Algumas análises podem procurar alterações cromossómicas ou variantes em genes associados ao desenvolvimento mülleriano. No entanto, muitas pessoas com diagnóstico confirmado não apresentam uma causa genética identificável com os métodos atuais.

Um resultado de sexo cromossómico indeterminado indica uma síndrome MRKH?

Não.

Este resultado pode ser provocado por uma quantidade insuficiente de ADN, uma amostra degradada, uma limitação técnica, mosaïcismo ou outra alteração cromossómica.

A síndrome MRKH clássica está geralmente associada a um cariótipo 46,XX identificável.

A síndrome MRKH altera o resultado de um teste de paternidade?

Em princípio, não.

Um teste de paternidade compara marcadores genéticos entre uma criança e um alegado pai biológico. A presença ou ausência de um útero não interfere nesta comparação.

Uma pessoa com síndrome MRKH pode transmitir o seu ADN a um filho?

Pode ser possível quando os ovários são funcionais e produzem ovócitos.

A utilização desses ovócitos num percurso de procriação medicamente assistida pode permitir uma ligação genética com a criança. As possibilidades dependem da avaliação médica, das técnicas disponíveis e das regras aplicáveis em Portugal.